近日，Fate Therapeutics（NASDAQ:Fate）和Century Therapeutics (NASDAQ: IPSC, 没有比他的名字更正宗的iPSC公司了) 两家诱导多能干细胞（iPSC）的领头羊明星公司分别发布公告，大幅裁员砍项目消减开支。Fate同时宣布拒绝强生的提议，将根据修订后的条款和条件继续双方之间的合作和期权协议，因此协议已终止，所有合作将于2023年第一季度结束。Fate股价当日大跌61%，最新市值仅有4亿美元。而在此之前的一个多月，Fate的市值已经从20亿美金跌到了10亿美金，而在2020年到2021年，Fate如日中天，市值一度超过120亿美金。Century的最新市值仅2.9亿美金，Century 2021年上市市值即巅峰，到现在已经跌去了90%的市值。其实早在大半年前关于今日的Fate就已有明确的信号，在AACR，ASCO等会议Fate介绍公司进展后，几家美国大投行就开始讨论要抛售公司的股票，甚至已经在计算Fate的残值了。Fate公布了几组iPSC来源的CD19 CAR-NK针对几种B细胞血液肿瘤的1期临床数据，虽然临床结果还不错，但Fate已经在临床一期停滞数年，迟迟不能进入临床二三期也就是关键性临床试验，究其原因， 其iPSC产品的安全性和QA、QC一直无法满足FDA的要求，与此同时，少数脐带血/外周血来源的CD19 CAR-NK疗法已经在美国迈进2期临床即关键性临床试验。Fate的先发优势已然丧失殆尽。Century Therapeutics是2018年由Versant成立的明星公司，并于成立当年与Fujifilm Corporation 达成战略合作伙伴关系，共同研发用于癌症治疗的iPSC衍生的免疫效应T细胞疗法，同时也开发iPSC衍生的NK细胞管线。Century在2021年6月上市，并且在NASDAQ的ticker就是IPSC，昭示着它是iPSC领域的名门正派，但时至今日公司还没有一个产品进入临床阶段，股价已经跌去90%，要大幅裁员和砍管线以维持公司的生存。Fate是iPSC领域的值得敬佩的先行者和领导者，在iPSC的产业化已经深度耕耘十余年，可惜iPSC的致瘤风险和与生俱来的不稳定基因组给它的临床应用带来了巨大的障碍。不论在体细胞reprogramming成为iPSC，还是iPSC克隆扩增、再分化过程，都会产生较多基因组和表观遗传组的突变和错误。建立主细胞库（Master Cell Banks）如Fate的FT500、FT516 可以提供一个基因修饰细胞的大规模生产来源，但MCB无法提供大家所期望的均一且一致（consistency and uniformity）的细胞产品，在MCB的克隆扩增、hiPSC挑选、再分化、再分化细胞的扩增、纯化、甚至存储和运输过程中都会产生新的变异，从而难以获得一致的细胞产品。这样的变异需要对基因型、表观遗传型、表型以及功能的进行持续的分析质控。例如，MEF来源的iPSC再分化的心肌细胞，经过两周的传代后，显示出与源 iPSC 相似的增殖率，传代到第4周，再分化的心肌细胞和源 iPSC 都形成了畸胎瘤，这表明再分化的心肌细胞又在经历显著的去分化。2022年3月，云南省肿瘤医院研究人员在Stem cells and development杂志报告了一例在外院接受iPSC衍生胰岛细胞治疗后出现恶性转移性畸胎瘤的病例。除了iPSC在基因组和表观遗传组的不稳定和致瘤风险，iPSC分化的成熟细胞和真正的成熟细胞之间存在很大的差异也是一个重大的挑战。比如iPSC分化的iPSC来源的NK细胞，虽然表达CD56作为一个主要的生物标记，但很多在外周血成熟的NK细胞上表达的biomarker在iPSC来源的NK细胞不表达或者表达较弱，比如CD16，而两者之间的表观遗传差异就更加显著。体内从骨髓造血干细胞分化成为NK细胞的过程中，要经历至少两个主要的过程：分化（differentiation）和教育（education/ licensing），造血干细胞在分化成为NK细胞的过程中需要不断接触正常细胞，从而获得识别正常细胞和变异细胞的能力( licensing )。How many host cells must a NK encounter Before they call it a NK. 显然，iPSC体外再分化成iNK，最多只有differentiation的过程，而没有education/ licensing的过程。相比较Fate和Century两家IPSC的明星领头羊，在澳大利亚的iPSC公司Cynata Therapeutics（CYYNF）则默默无闻，但Cynata的iPSC来源的MSC已经在澳洲的注册临床3期，正在临床测试这些细胞用于治疗移植物抗宿主疾病(GvHD)以及治疗严重肢体缺血 (CLI)、骨关节炎 (OA) 和呼吸衰竭和ARDS的临床试验。但这家公司上市一年来，股价和市值已经趋近于0 。
文章来源： 真理寻宝记